1496 - 7

V roce 1496 se původní obyvatelé ostrova odhodlali ke vzpouře proti nemilosrdnému režimu, kterou podněcoval Španěl Francisco Roldán. V té doby byl Kolumbus zrovna ve Španělsku. Situace byla v La Isabele tak napjatá, že se osadníci rozhodli, že se odtud přestěhují na jiné místo. Z této nově založené osady se později stalo město Santo Domingo.

Poté, co se Kryštof Kolumbus vrátil, pokoušel se zprostředkovat mír, ale bez valného úspěchu. Španělé ho jmenovali vysokým komisařem, jenž se měl starat o jím objevené země v Novém světě.

1500

Tento rok byl pro Kryštofa Kolumba tím nejhorším rokem a zároveň také rokem, kdy podnikl svou poslední cestu do "Nového Světa". Po svém návratu na ostrov se snažil Kolumbus hledat nějaké řešení a urovnat spory.

Mezitím je španělské království informováno o stavu a poměrech na Hispaniole. Vzrůstající pochybnosti o vůdcovských kvalitách objevitele zapříčinily příjezd a jmenování nového guvernéra Francisco de Bobadilla. Ten nechal Kolumba zatknout a odvézt zpět do Španělska, kde byl postaven před soud a zatčen. Kryštof Kolumbus několik let poté (v roce 1506) ve vězení umírá.

1502

Po Bobadillovi byl guvernérem jmenován Nicolás de Ovando, se kterým zároveň na ostrov Hispaniola připlulo 2500 nových osadníků.

1503 – 1520

V těchto letech došlo k poklesu počtu domorodců – indiánského kmene Taínů, z odhadovaných 100 tisíc na pouhé 3 tisíce! Kvůli stále rostoucí dychtivosti po zlatě byli původní obyvatelé oficiálně degradováni na otroky a ti při nelidských pracovních podmínkách postupně vymírali, protože museli čelit špatnému zacházení. Příčinou ale byli i nemoci, které sem zavlekli dobyvatelé.

1511

Poptávka po cukru v Evropě rapidně rostla a po celém ostrově tak byly zakládány plantáže na cukrovou třtinu. Vzhledem k tomu, že Indiáni nebyli zvyklí a nestačili na těžkou práci na poli, umírali vyčerpáním.

V roce 1511 proto začal masový import otroků z Afriky. Byli považováni za statné a více odolné jedince vůči nemocem. Postupně jich bylo na ostrově Hispaniola tolik, že jste si mohli myslet, že nejste v Novém Světě, ale v Africe.

1513 – 1586

Od roku 1513 byla Hispaniola ohrožována četnými pirátskými útoky. Snad nejznámějším přepadením bylo roku 1586 vyrabování města Santo Domingo Francisem Drakem. Na severu ostrova byl nalezen úkryt zbraní a kanónů, které si zde zřejmě ukryli piráti. Obchodování s těmito zbraněmi zároveň trochu povzbudilo tehdejší ekonomiku ostrova.

1520

Roku 1509 přišel do Santo Dominga Kolumbův syn Diego. V roce 1520 se stal místokrálem a v tomto období dosáhlo Santo Domingo svého největšího kulturního rozkvětu. Ještě dnes jsou k vidění stavby pocházející z tohoto období, např. Alcazar.

1520 - 1533

Poslední Taínové se spolu s černochy sjednotili pod vedením náčelníka Enriquilla, který se se svými přívrženci v letech 1520 – 1533 ukrýval v Sierra de Baoruco. Taínové se snažili o poslední zoufalé pokusy vyhnat vetřelce ze svého ráje, ale marně.

1537 – 1548

Od roku 1537 až do roku 1548 probíhali protesty tzv. "Cimarrones", což byli uprchlí otroci. Jejich protesty byli ale bezúspěšné, tento pokus byl totiž Španěly krvavě potlačen.

1586

Britský pirát Francis Drake ovládl hlavní město Hispanioly Santo Domingo.